Dopo vari tentativi di trovare una sede in città, nel 1554 i frati cappuccini riuscirono ad installarsi nel borgo di Santa Croce, dove le monache di Sant'Agata e Santa Cecilia avevano una grande casa con edifici annessi e un grande orto.
Qui fondarono un convento che, per la presenza della prestigiosa università e per le dimensioni della città, era il luogo ideale per una seria preparazione negli studi. Da subito vennero istituiti corsi per la preparazione dei predicatori e, ai corsi di teologia dogmatica, si aggiunsero quelli di teologia morale, destinati soprattutto ai confessori. I frati si dedicarono anche all'assistenza spirituale nell'ospedale e nelle carceri.
Al convento di Santa Croce svolse la sua preziosa opera di confessore e di guida spirituale padre Leopoldo Mandić, originario di Castelnuovo di Cattaro. La chiesa dei cappuccini fu gravemente danneggiata il 14 maggio 1944 da un bombardamento aereo delle forze anglo-americane ma rimasero miracolosamente illesi i frati, secondo la profezia di padre Leopoldo: si era salvata la statua della Madonna e anche la sua celletta-confessionale, il luogo dove Dio aveva mostrato la sua misericordia.
La frequenza dei devoti, nonostante la situazione, non diminuì: "La gente viene da noi come prima e più di prima…; chiedendo di poter veder tornare un fratello cappuccino passare di porta in porta a questuare, ma in quei momenti, soprattutto a dispensare una parola di fede, di fiducia e d'incoraggiamento".
