In den ersten Jahrzehnten des 10. Jahrhunderts erbaut, und während des Barocks umgestaltet, befindet sich die Kirche zwischen den Stufen des Römischen Theaters.
Die Entscheidung, die Kirche auf die Überreste eines Theaters zu bauen und sie zur Kirche zu weihen, geht auf eine antike Urkunde, der Chronica sancti Syri, aus dem 8. Jahrhundert zurück. Nach dem Text war es Sankt Siro, jener Junge, der Jesus das Brot und die Fische bei der Speisung der Fünftausend (Joh. 6, 1-12) reichte, der im Erwachsenenalter von Petrus in die Poebene ausgesandt wurde, um die Menschen zu bekehren. Unterwegs nach Pavia, soll er in Verona, in der Nähe des Römischen Theaters, Halt gemacht haben, wo er ein Wunder vollbracht haben soll. Angesichts dieses Wunders sollen viele Heiden zum christlichen Glauben übergetreten sein und der Heilige soll mit ihnen im Jahr 50 n.Chr. das erste Abendmahl in Verona zelebriert haben, wie es auch auf der berühmten Inschrift über der Eingangstür zu lesen ist.
Der Erzählung nach war es in der Grotte San Siro, wo das erste Abendmahl begangen wurde und wo auch die geheime (oder private) Bruderschaft des Heiligen Leibes Jesu - im Jahr 1517 gegründet - ihren Sitz hatte. Dieser Bruderschaft gehörten viele Handwerker und auch einige der namhaftesten Künstler Veronas an und häufig schenkten sie ihre Arbeiten und Werke zur Verschönerung der Kirche. Unter ihnen waren die Maler Francesco Morone, Sante Creara, Pasquale Ottino e der bekannteste von Allen: Gian Bettino Cingaroli, dem auch das Privileg gewährt wurde, in der Kirche begraben zu werden. Gegen Mitte des 19. Jhd. wurde die Kirche vom Abriss, im Zuge eines Wiederaufbauprogramms des Römischen Theaters, verschont. Während das Römische Theater wieder völlig ans Licht gebracht wurde, rückte die Kirche in den Hintergrund, wurde Teil des städischen Ärchäologiekomplexes und blieb zwangsweise unbenutzt.
